Inleiding
Hart en vaatziekten zijn wereldwijd
de meest frequente doodsoorzaak, maar de diagnose is
ingewikkeld en laat ruimte voor verbetering. Het onderzoek dat in dit
proefschrift wordt beschreven is erop gericht om de diagnose van hart- en
vaatziekten in een vroeg stadium te verbeteren.
Op dit moment wordt hart- en vaatziekten risico vastgesteld aan de hand van
een aantal risicofactoren, zoals leeftijd, geslacht, totaal cholesterol, HDL
cholesterol, roken, bloeddruk en het gebruik van bloeddrukverlagende middelen.
Met deze informatie kan de zogenaamde ‘Framingham risicoscore’ worden berekend,
die het risico aangeeft dat men heeft om binnen 10 jaar een hartaanval te
krijgen. Er zijn ook alternatieve risicoscores ontwikkeld gebaseerd op studies
in andere populaties. Deze score identificeert weliswaar een subpopulatie die
risico loopt op hart- en vaatziekten, maar deze identificatie laat ruimte voor
verbetering.
De biologie van lipoproteïnen is een gebied dat inzichten kan opleveren
voor de verbetering van de diagnose van hart- en vaatziekten. Lipoproteïnen
zijn deeltjes die cholesterol en triglyceriden door het bloed heen
transporteren. In het bijzonder is van LDL (low density lipoprotein)
cholesterol en de LDL deeltjesconcentratie bekend dat zij positief gecorreleerd
zijn met risico op hart- en vaatziekten. LDL deeltjes bevatten het eiwit apoB
(apolipoproteïne B), en zijn voor het grootste gedeelte een metabool product
van grotere apoB-bevattende lipoproteïnen genaamd VLDL(Very Low Density
Lipoprotein) en IDL (Intermediate Density Lipoprotein). Door technologische
vooruitgang kunnen we het groottespectrum van lipoproteïnedeeltjes in steeds
meer detail meten. Al bevat zo’n gedetailleerde meting veel informatie, het
leidt nog niet tot diagnostische waarden die alle relevante informatie bevat en
die doctoren gemakkelijk kunnen gebruiken. Er is nog een interpretatiestap
nodig om de gedetailleerde informatie om te zetten naar iets dat bruikbaar is
in de kliniek. Een mogelijke manier om deze omzetting te maken is door alle LDL
deeltjes samen te nemen, en een ‘LDL deeltjesaantal’ te rapporteren. Deze
aanpak heeft bewezen succesvol te zijn bij het voorspellen van hart- en vaatziekten.
Maar de lipoproteïneprofielen bevatten nog meer informatie die gebruikt zou
kunnen worden, bijvoorbeeld over VLDL, de metabole voorloper van het LDL
deeltje. Hier ligt dus een kans voor een computermodel dat alle gemeten
informatie kan interpreteren, en kan omvormen tot variabelen die als risico factor
voor hart- en vaatziekten gebruikt kunnen worden.
In dit promotieonderzoek is een computermodel ontwikkeld dat deze uitdaging
aangaat. Het kan helpen om gedetailleerde lipoproteïnemetingen verder te
interpreteren. Dit model is in staat om informatie over het metabolisme van lipoproteïnen
af te leiden uit een enkele gedetailleerde meting van het groottespectrum van lipoproteïnedeeltjes.
Dit proefschrift rapporteert over de ontwikkeling van het computermodel en
nieuwe diagnostische merkers gebaseerd op dit model, de toepassing van een
aantal van deze merkers in een voedingsstudie en een farmacologische
interventie studie, en hun validatie als voorspellers van hart- en vaatziekten.
Opbouw van het proefschrift
Hoofdstuk 1, de inleiding, bespreekt het bovenstaande plus een aantal specifieke
vragen gerelateerd aan dit proefschrift.
Deel 1 – model ontwikkeling
Deel 1 van dit proefschrift bestaat uit twee hoofdstukken waarin de ontwikkeling
van het computermodel centraal staat. In hoofdstuk2 wordt het modelraamwerk Particle Profiler geïntroduceerd en geëvalueerd,
waarbinnen een gedetailleerde grootteverdeling van lipoproteïnen kan worden
gemodelleerd. Een model in dit raamwerk gaat uit van veronderstellingen over
hoe het metabolisme van deze lipoproteïnedeeltjes afhangt van de grootte van
het deeltje. We laten in dit hoofdstuk zien dat een eerste model in staat is
bestaande data over de verschillende metabole omzettingen van lipoproteïnen te
reproduceren. Het model kan ook onderliggende verschuivingen in deeltjesgrootte
tussen groepen mensen modelleren die in aparte metingen terug zijn gevonden.
Het model laat tussen groepen deelnemers ook verschuivingen zien in het
metabolisme van lipoproteïnen, die biologisch geloofwaardig zijn. Ook is dit
model in staat het cholesterol- en triglyceridefenotype te reproduceren van
bekende genetische ziekten zoals familiaire hypercholesterolemie (FH) en
familiaire hyperchylomicronemie.
In hoofdstuk 3 ontwikkelen we
een geavanceerdere implementatie van Particle Profiler, die we kalibreren aan
de hand van data over de metabole flux van lipoproteïnedeeltjes in mensen met
een specifieke genetische achtergrond. We valideren deze modelimplementatie en
laten een eerste indicatie van klinisch nut zien. Omdat de gemodelleerde
waarden niet direct gemeten kunnen worden, is de enig mogelijke validatie van
dit model ‘corroboratie’ – bevestigen dat het model een correcte simulatie kan
doen in een groot aantal verschillende mensen met verschillende genetische
achtergrond en verschillende metabole ziekten. Voor een eerste indicatie van
klinisch nut laten we zien dat ‘lipoproteine metabole ratio’s’ afgeleid van
Particle Profiler goed in staat zijn om normolipidemische van dyslipidemische
mensen te onderscheiden. Deze ratio’s zijn verhoudingen tussen productie,
opname en lipolyse fluxen van deeltjes in een bepaald groottebereik. Omdat deze
ratio’s kunnen worden berekend op basis van een enkele bloedmeting, is
klinische toepassing in principe haalbaar.
Deel 2: Toepassing van het model
Deel 2 van het proefschrift bestaat uit drie hoofdstukken. Het eerste gaat over
toepassing van het model op een voedingsstudie, het tweede over toepassing op
een farmaceutische interventie studie en het derde over het voorspellen van
hart- en vaatziekten.
In hoofdstuk 4 beschrijven we
een humane studie van TNO waarin middellange-keten vetzuren en linolzuur zijn
toegevoegd aan het dieet van vrijwilligers. We onderzoeken hoe deze verandering
in het dieet effect heeft op het lipoproteïne profiel na vasten, de kinetiek
van lipoproteïnen, en de kinetiek van vetzuren na een maaltijd. We vinden dat
concentraties van zowel VLDL als LDL significant hoger zijn na toevoeging van
middellange keten vetzuren dan na toevoeging van linolzuur. Voor het modelleren
gebruiken we Particle Profiler samen met een andere modelleertechniek die de
productieflux van VLDL deeltjes kan afleiden uit gemeten stabiele isotoop data.
Door deze combinatie vinden we dat de verschillen in VLDL metabolisme gerelateerd
zijn aan de lipolyse- en opnameprocessen, niet aan de productie. Dit is een
vinding die in deze studie alleen door combinatie van de modelleertechnieken
mogelijk is. De resultaten suggereren dat het verschil in lipoproteïneconcentratie
tussen de twee diëten toe te schrijven is aan de activatie van PPAR receptoren.
In dit hoofdstuk illustreren we dus dat Particle Profiler goed toe te passen is
op een dieet studie, en dat het een compleet beeld kan geven van VLDL
metabolisme als er een lipoproteïneprofiel en een VLDL productie flux bekend
is.
In hoofdstuk 5 beschrijven we
een toepassing van Particle Profiler op de GOLDN studie, een studie waarin
vrijwilligers het medicijn Fenofibraat hebben ingenomen. De analyse verloopt in
twee stappen: ten eerste maken we met een statistische clustertechniek
subgroepen gebaseerd op het lipoproteïneprofiel vóór de Fenofibraat
interventie. Deze clusters bestuderen we vervolgens op verschillende manieren.
We bekijken de karakteristieken van de subgroepen, en ook hoe de standaard
lipide parameters reageren op Fenofibraat. Om meer inzicht te krijgen in wat er
mis is met het lipoproteïnemetabolisme in de clusters, passen we ook het
Particle Profiler model toe op het representatieve lipoproteïneprofiel van
ieder cluster. Deze analyse laat zien dat het ‘gezonde’ cluster inderdaad een
goed functionerend VLDL metabolisme heeft. De analyse laat ook zien dat het
verschil tussen de gezonde subgroep en de subgroep met een gematigde
dyslipidemie vooral ligt in het lever-metabolisme, terwijl het verschil tussen
de gematigde en hoog dyslipidemische groep vooral ligt in de extrahepatische
lipolyse. Dit mechanisme geeft meer inzicht in waarom de reactie van
lipidewaarden op Fenofibraat verschillend is tussen de groepen.
In hoofdstuk 6 passen we
Particle Profiler toe op de klassieke ‘Framingham Heart Study’. We leiden ‘lipoproteïne
metabole ratio’s’ af uit eerder gemeten lipoproteïneprofielen, en laten zien
dat twee ratio’s, die een indruk geven van het VLDL metabolisme, een
significante meerwaarde hebben bij het voorspellen van hart- en vaatziekten
boven de klassieke Framingham risicoscore. De ene ratio noemen we de
‘extrahepatische lipolyse ratio’. Deze ratio blijkt vooral een grote invloed te
hebben op het risico bij mensen die medicijnen nemen om bloeddruk te verlagen:
als mensen deze medicijnen nemen en de lipolyse van deeltjes is laag, dan gaat
het risico op hart- en vaatziekten dramatisch omhoog. De tweede ratio is de
hepatische omzetting ratio. Deze ratio is vooral belangrijk als iemand op de
rand van laag en midden risico zit, gerekend vanuit LDL deeltjes. Als er vrij
veel LDL deeltjes zijn, maar de lever omzetting van VLDL werkt goed, dan is het
risico nog altijd laag; als de lever-omzetting van VLDL niet goed werkt, is het
risico hoger. We hebben in deze studie dus twee lipoproteïne metabole ratio’s
gevonden die de risicovoorspelling van hart- en vaatziekten significant
verbeteren. Om in de kliniek te worden toegepast, zullen deze resultaten verder
gevalideerd moeten worden.
Deel 3: Reflectie
Het derde deel van het proefschrift bevat twee hoofdstukken. Het eerste
is een praktische methodologische reflectie op het ontwikkelen van
diagnostische merkers gebaseerd op computermodellen die klinische chemie data
analyseren. Het tweede is de algemene discussie.
In hoofdstuk 7 geven we een
aantal methodologische en technische overwegingen die onderzoekers kunnen
helpen om diagnostische merkers te ontwikkelen gebaseerd op computermodellen
die klinische chemie data kunnen analyseren. De rol van de computermodellen
hierin is om deze data verder te interpreteren, zodat er meer relevante
informatie uit de data gehaald kan worden. We bespreken zaken die een modelleur
in gedachte dient te houden tijdens de ontwerp-, constructie-, en
evaluatiefasen van de modelontwikkeling. We gebruiken het voorbeeld van de
ontwikkeling van Particle Profiler als illustratie. Vanuit dit voorbeeld
bespreken we een aantal technieken voor het efficiënt formuleren en berekenen
van modellen, voor het structureren van de ‘workflow’ en voor
kwaliteitscontrole.
Hoofdstuk 8 bevat de algemene discussie van dit proefschrift.
Hierin worden de voornaamste resultaten genoemd. Ook geef ik een aantal
methodologische overwegingen die gaan over het kwantificeren van de lipolyse
van een enkel deeltje, de precieze grootteafhankelijkheid van de metabole
processen, en andere toepassingen van het model. Er is verder een uitgebreide
vergelijking van Particle Profiler met andere modelleerstudies en er zijn aanbevelingen
voor verder onderzoek.
Geen opmerkingen:
Een reactie posten